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代写论文

微小RNA及其功能的研究进展

作者:代写论文  来源:http://www.starlunwen.com/  发布时间:2011-03-21 22:57:43

【摘要】微小RNA(microRNA,miRNA)是由内源性发夹(hairpin)结构转录产物衍生而来的一种长为19~25nt的单链RNA(single—stranded RNA,ssRNA),miRNA在不同的调节途径中均起到了关键的作用,包括发育时序的控制、造血细胞的分化、细胞凋亡、细胞增殖以及器官的形成等方面,本文就该问题进行相关阐述。
【关键词】微小RNA 功能 研究
微小RNA(microRNA,miRNA)是由内源性发夹(hairpin)结构转录产物衍生而来的一种长为19~25nt的单链RNA(single—stranded RNA,ssRNA)[1]。随后miRNA可以作为一种引导性分子通过碱基配对与靶mRNA结合从而在转录后水平引起靶mRNA的剪切或是翻译的抑制。代写医学论文在每种高等生物中,存在200种以上的miRNA,可见miRNA是最大的基因家族之一,约占基因组的1%[2]。
1 微小RNA与动物生长发育
miRNA的多样性与进化保守性决定了在生理生化功能上的重要性与普遍性。对miRNA的生理功能研究,目前比较清楚的是lin—4和let—7RNA,lin—4和let—7呈生长阶段特异性表达,通过对mRNA序列特异的反义抑制调控线虫幼虫的不同发育阶段的过渡。在细胞水平上,Chen等[3]鉴定了小鼠干细胞和已分化细胞的miRNA,发现有些miRNA是干细胞特有的,推测它们是维持细胞全能性所必需的,并参与细胞分化过程。
miRNA是胚胎正常发育不可缺少的因素。缺失Dicer的小鼠,理论上就不存在miRNA对基因表达的调节作用,实验也证实缺失Dicer的小鼠在7.5 d的时候出现死亡。1993年,LEE的研究小组在线虫中发现了第一个miRNA-lin4,随后Reinhart等又发现了let-7,其作用目标mRNA分别是lin4,lin-8和lin-41,hbl-1。它们通过与目标miRNA3’UTR的非精确互补,抑制mRNA的翻译,从而从时间和空间上控制线虫的发育进程。还有Dicer一缺失的胚胎于细胞无论在体内还是体外都不能正常分化成3个胚层。根据组织特异性Dicer的编码基因进行突变处理的研究,发现miRNA参与调控器官和神经系统的正常形成基因表达过程。
心脏是重要的功能器官,心血管系统是否正常也是影响胚胎在发育过程存活率的关键因素。研究表明,miR一1家族包括miR.1-1和miR一1-2,在心肌、骨骼肌中特异表达。并且还发现miR一1—1和miR一1-2在处于发育心脏中含量比较多。miR一1能够靶向Hand2基因的mRNA。而Hand2基因是心脏形成的一种关键调节因子,miRNA适时关闭Hand2蛋白制造,以促使心脏正常发育。
微小RNA还影响着动物细胞死亡过程。在对发育的苍蝇的细胞程序性死亡和细胞增殖的突变的筛查中,发现了bantamlocus基因和miR一14基因。将这两个基因克隆后,医学论文发表发现其分别编码miRNA—bantam和miR.14。bantam过度表达导致组织过度生长,抑制了增殖诱导的细胞凋亡。相反,如果缺失bantam的个体也不能存活。因此bantam的靶基因无疑是调控细胞凋亡途径的相关基因,用此法鉴定了hid基因是其作用基因之一,并在体内实验中也已经证实了bantam的确可控制hid蛋白质的合成,进一步抑制依赖hid细胞凋亡发生。
2 微小RNA与植物生长发育
miRNA的正常表达是植物正常生长发育所必需的。拟南芥dcl(编码植物中Dicer酶)突变体表征表现为分裂组织的过度增殖;花的时序发生延迟等发育异常。在对其他如RNA发挥作用必需的基因,如ago-1进行突变时,同样发现了类似dcl突变的表征及其他的一些形态变化,如叶子的极性改变。
植物miRNA的很多靶基因编码转录因子。miR—172通过抑制转录因子APETLA2的表达而与花的发育有关,如miR—165/166通过调节转录因子PHV/PHB的表达决定其叶子近轴与离轴细胞的分化方向。类似这些受miRNA调控的,与细胞分裂、器官分化有关的转录因子还有CUCl、CUC2(miR—164)等。这些都表明miRNA作为调控因子参与了植物的发育过程。
另外RNA 的沉默功能在植物的逆境生理中具有重要作用, 植物中已经发现了多种微小 RNAs,  如 miRNAs 和siRNAs。 其中 siRNAs 可以由外源性核酸产生,  如侵入的病毒,  这种外源性 siRNAs 是植物、真菌和一部分动物重要的抗病毒机制。siRNAs 也可以由植物自身基因组转录物产生,  如天然反义转录siRNAs (nat- siRNAs)和长小干扰RNAs,  这些内源性 siRNAs 和 miRNAs 一样,  不仅可以调节植物基因表达,  而且在植物防御细菌和食草动物过程中也具有重要作用。病毒或细菌则分别进化出了病毒沉默抑制子或细菌沉默抑制子在不同阶段抑制植物的 RNA 沉默反应。此外, miRNAs 或内源siRNAs 还可以和转录因子家族 WRKY相互作用,  参与植物的生物逆境胁迫反应。
miRNAs 起源于 siRNAs,具有防御病毒和转座成分的功能。虽然病毒感染或转基因表达VSRs,会改变植物 miRNAs 的表达,如芜箐花叶病毒可以诱导 miR1885 的表达,但现在还没有实验证实 miRNAs 具有直接的防御病毒功能。高突变率使病毒很容易逃脱 miRNAs 的剪切,  另外病毒编码的 VSRs也可以抑制 miRNAs,  现在 miRNAs直接抗病毒的例子主要在动物发现。推测原因可能是植物siRNAs和miRNAs都属于细胞内病毒免疫,  有着相似的机制,  而 siRNAs 在抗病毒方面更具优点: (1) siRNAs 有放大效应更适应病毒繁殖快的特点;(2) siRNAs 是非细胞自发性的,可使植物获得系统性免疫, miRNAs 一般认为是细胞自发性; (3) siRNAs 具有转移性,  可以产生靶向病毒核酸多个位点的次级siRNAs,  减少病毒脱靶的机率。
3 微小RNA与人类疾病
在缺失SMN(survival of motor neuron)基因而引起杜—阿二氏肌萎缩(spinalmuslar atrophy,SMA)的病理研究中发现,组成SMN复合体的两个蛋白质Germin3、Germin4也出现在miRNA蛋白质复合体中。关于miRNA与癌症之间的相关性也有报道[5],如慢性淋巴癌(CLL)在染色体13q14部位的缺失发生率很高;最近发现这一区域编码miR—15/16,而它们在B淋巴细胞中皆能高表达。发现了两种特殊的遗传表达模式,其中一种miRNA基因表达的模式与一个染色体——13q14的缺失有关。在大约60%的CLL病例中这些基因处于关闭状态。另外一个miRNA表达模式与Ig(免疫球蛋白)基因的突变有关。在这两种模式中,miR—16的表达水平都降低了。这意味着CLL与miRNA的含量变化有关,而且人们有可能根据miRNA遗传表达模式来预测CLL的发展。Wilms等[6]在一些肿瘤细胞中发现,定位于染色体lq上的Argonaute蛋白家族的三个成员EIF2C1、hago3、hago4的位置(1q3435)都发生了改变。
bantam miRNA是第一个被发现有原癌基因作用的miRNA。最近miRNA芯片研究发现,肝细胞肝癌(HCC)中mir-2l上调9倍,进一步将mir-2l导入细胞证实其靶基因是肿瘤抑制基因PTEN,mir-2l抑制的PTEN的表达,促进细胞增殖和侵袭。mir-2l表达在胶质瘤、乳腺癌中也上调。此外,与癌基因MYC有关的miRNAs有mir-155、mir-17-92等。有些miRNAs起肿瘤抑制的作用。miRNA研究的三项主要发现揭示其在肿瘤中具有潜在作用:首先,在最初的线虫和果蝇研究中发现miRNA的功能是调控细胞增殖与凋亡,提示它们与增殖相关的疾病如肿瘤等有关。其次,许多miRNA的基因位于基因组中经常发生变异的区域,而这些区域的变异通常伴随着肿瘤的发生。最后,与正常组织相比,在恶性肿瘤和肿瘤细胞株中普遍存在着对miRNA的表达调控。无论miRNA的变化是肿瘤恶性转化的原因还是结果,都提示其与肿瘤关系密切。越来越多的实验数据逐步建立了肿瘤与miRNA表达变化的关联,提示我们在不同的肿瘤中检测特定的miRNA的表达变化很可能成为肿瘤诊断、分期和预后预测的有力工具。
miRNA既可能是致癌基因又可有研究发现mir-15a、mir-16-l基因缺失或表达下调与白血病与淋巴瘤发生有关,可能是mir-15a、mir-16-l负调控BCL—2表达的功能受损导致。肝细胞肝癌中常见mir-122a下调,Cyclin G1可能是其靶基因。这些报道加深了我们对miRNA及其调控网络的理解,也为药物设计与针对性治疗提供了一个潜在的角度。
4 小结
当前对miRNA的研究仍然处于理论探讨阶段,但通过之前的种种研究我们已经可以看到miRNA在生物、化工、医药等各个领域均占有重要的地位,其作为一种新生的研究课题逐渐为越来越多的科技工作者所重视,我们相信不久的将来,一定能够发现更多的关于miRNA的潜在功能,从而更好的为人类造福。

参考文献
[1] Li Zhang,Wenping Zhao,Low-density Taqman miRNA array reveals miRNAs differentially expressed in prostatic stem cells and luminal cells[J],The Prostate,2010,70(3):94
[2] Andrea Hammerle-Fickinger,Validation of extraction methods for total RNA and miRNA from bovine blood prior to quantitative gene expression analyses[J],Biotechnology Letters,2010,32(1):147—148
[3] Chen,Li YJ,Zhang S,Regulating A549 cells growth by ASO inhibiting miRNA expression[J],Mol Cell Biochem.,2010,5(6):321—322
[4] S.Yekta,Hildebrand,P. Dane Witmer,miRNA mutations are not a common cause of deafness[J],American Journal of Medical Genetics Part A,2010,152A(3):97—98
[5] Maiti,Mohitosh,Nauwelaerts,Self-complementary sequence context in mature miRNAs [J],Biochemical & Biophysical Research Communications,2010,392(6)578—579
[6] Wilms and Ying Huang,Post-transcriptional regulation of miRNA biogenesis and functions[J],Frontiers of Biology,2010,5(1):147—148


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