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影响哮喘急性发病相关气象与污染因素的研究

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作者:代写论文  来源:星论文网  发布时间:2014-10-20 11:18:00
  哮喘是常见疾病之一,临床研究显示,近年来国内外哮喘发病率均呈逐年上升趋势[1]。不同地区,其间接或直接导致哮喘发病率上升的原因也不一样,以纽澳来说花粉过敏原则可能是引发哮喘的重要原因[2]。既往流行病学研究显示,>85%的儿童哮喘与过敏有关,40%~50%的成人哮喘与过敏有关[3]。英国学者以多变项逻辑式回归分析发现,家族病史、性别、低出生体重、母亲抽烟与出生季节等,都与两岁内的幼儿哮喘发生有关[4],其他如二手烟的暴露、室内空气污染与室外空气污染也都被报告与哮喘发作有关。 
  环境污染与哮喘及过敏症的发病率间的相关性尚无明确定论,不过有一些报告指出,高度工商化的地区其过敏症率亦较高[5]。国外相关报道显示,0~18岁的哮喘发病率是6.2%,随着年纪增长其哮喘发病率在>64岁为3.7%,呈现下降的趋势而其他过敏性疾病却有升高的现象,如过敏性鼻窦炎,0~18 岁是6.2%,>64岁增为14%[6]。而过敏性疾病又被认为是诱发哮喘的独立危险因素,同时不管是过敏性疾病的发作或是哮喘尤其是过敏性哮喘的发作都与环境暴露或环境污染物有密切关连[7],因此在利用问卷进行调查的同时也应一并将环境因子如墙壁霉菌斑、家中环境潮湿指标、蟑螂出现频率等等状况考虑进去。 
  1呼吸系统过敏症的定义 
  哮喘的诊断定义目前尚无统一标准。哮喘临床上的诊断则大致遵循1993 年世界卫生组织(NHLBI/WHO workshop report)对哮喘的定义[8],其内容包含了气道的阻塞,呼吸时伴有"咻咻"的喘鸣声,有呼吸困难、咳嗽与胸闷胸痛的症状。此外,哮喘患者在未发作时,从外在来看是与正常人没有差异,哮喘病之发生,除了某一种致敏物质引起急性发作以外,环境污染的因子,气道的高反应性(airway hyper-responsiveness),与气道之发炎反应的存在常是并行的。临床诊断除了有以上所描述的内容做为参考之外,通常应结合临床病史与家族病史,过敏原的检测与判断,以及支气管激发试验等资料。 
  2室内室外环境因子与哮喘 
  环境对于哮喘之影响,在许多项目之中可以见到,如都�化与社经地位都是重要因子,在经济较发达之社区,哮喘之发病率较高,即使从乡下迁移到都市者,其子女之中就可发现有增加的情况[9]。抽烟是一个重要的环境因子,对于哮喘之发生有极重要之影响,已知抽烟可以增加血清中的IgE 浓度[10]。其他室内环境污染与哮喘相关性中,最常被讨论的有室内潮湿度、积水、温度、霉菌、细菌毒素、尘蹒浓度、蟑螂与宠物等等[11],其中有关尘蹒的研究是最多的,甚至已由研究结果来尝试订出其阈值是100 mites/g 灰尘,这相当于2 ug allergen/g灰尘,而超过这个标准以上会增加儿童得到哮喘的危险性[12],此外室内的蚊香燃烧与煮饭烧水时所放出的室内空气污染,也被认为可能与哮喘或呼吸道伤害有关[13]。 
  室外环境污染因子包括的范围很多,其中与哮喘存在相关性的五项空气污染指标包括:PM10(particulates matter of median diameter  3哮喘与肺功能下降的关系 
  肺功能下降是哮喘发作时最明显症状,肺功能包含了很多内容,不过最常被用来使用作为肺功能指标的有3种值,分别是:①肺部吸饱气时第一秒钟用力吐出量,即forced expiratory volume in one second,简称FEV1,单位是升(L)。②肺部吸饱气时用力吐气直到将气吐光为止的过程中,25%~75%的流量,即forcedexpiratory flow between 25% and 75% of forced vital capacity,简称FEF 25%~75%,单位是升/秒(L/S)。③FEV1/肺部吸饱气时用力吐气直到将气吐光为止的吐气量,forced vitalcapacity,简称FVC,即FEV1/FVC,是没有单位的比值。此外,支气管激发试验(bronchial challenge test)是用来测定气道的高反应性的另一方法[20],可以特定的过敏原或具有非特异性的氯乙烯(methacholine)或组织胺(histamine)来进行试验。判断的标准是测试后的肺功能比测试前的肺功能在第1 s用力呼气量(FEV1)下降的20%当作是阳性反应。但该方法存在一定限制性,受测者本身肺功能太低(FEV1/FVC<75%)则不能进行。 
  4哮喘与家族遗传 
  诱发哮喘的病因目前尚未明确,环境因子与遗传因子共同诱导哮喘是目前普遍公认的学说,近年来研究显示,哮喘发作似乎有家族聚集现象,学者们开始探讨遗传因子与环境因子,到底哪一个角色比较重要?Harris等以双胞胎为研究对象发现,遗传因子可用于解释75%的哮喘病例,其余的25%则归因于不同的环境因子[21]。进一步探讨哮喘的表现型(phenotype)与遗传因子的关系,Kauffmann 等研究指出,哮喘的表现型不是单一个基因可以解释,应该是很多基因的共同参与[22]Bleecker 等人也在同一年提出,哮喘的发生与发展至少与人类染色体位置的6p21.3-23、12q、13q、14q 等位置的基因有关,而且环境因子与基因的交互作用也是十分重要[23]。   5哮喘的遗传感受性因子 
  哮喘的发作所牵涉到机制是非常复杂的,而且参与的基因也是非常多的,每一个参与基因在其DNA 序列上的不同,进而会促使该基因与哮喘发作有相关性不同,我们就称之为遗传感受性(genetic susceptibility)。以下分别讨论几种与哮喘有关的遗传感受性因子。 
  5.1 β2肾上腺感受器(β2-adrenergic receptor;β2AR) β2AR 是目前已知的乙型气道扩张剂(β-bronchodilator)感受器,其基因位于人类染色体5q31-33 的位置,作用机转主要是当乙型气道扩张剂与β2AR 结合后,会透过G-Protein 作用导致腺甘酸环化酵素(adenylate cyclase)的活化,使得cAMP 增加并使支气管扩张,最后达到治疗之效果。β2AR 是一种细胞表面蛋白(cell-surface protein),且有部分氨基酸序列是埋入细胞膜中,在很多细胞如呼吸道平滑肌细胞与表皮细胞、neutrophils、嗜伊红性白血球与肺泡上找到的巨噬细胞等都可发现[24]。 
  5.2 Tumor necrosis factor (肿瘤坏死因子;TNF) TNF 是一种原发炎细胞激素(pro-inflammatory cytokine),其基因的位置是落在染色体6p21-23 上且与HLA class II 是在同一个基因区域,过去的研究发现哮喘病人在呼吸道与肺部有TNF 量升高的情形[25]。肿瘤坏死因子的基因以TNFα-308G/A(promoter variant at position -308)基因型与LTα基因在第一个Intron 的经NcoI 限制酶切割(restriction enzyme digestion)的基因多型性是已知的哮喘相关性因素,也有研究显示TNFα在-308 位置的allele 2与LTαNcoI*1 与TNF 的血中浓度有关[26]。目前有关TNFα-308 位置的基因多型性或LTαNcoI 的基因多型性,与哮喘患者的关系仍然不是很一致。 
  5.3 Cytokine gene cluster Cytokine gene cluster 是座落在人类染色体5q23-33 的位置,这些细胞激素(cytokine)有IL-3、IL-4、IL-5、IL-9、IL-13 与GM-CSF 等,其中IL-4 、IL-13 与IgE或哮喘明确存在相关性。Walley 等人以来自英国的三组不同特性的研究对象,即一般族群、过敏哮喘者和非过敏非哮喘者,来探讨IL-4 的promoter -590 位置的基因多型性在这三组人的关系,结果发现-590 C-T 与一般族群之IgE 抗体表现量,以及wheezing 的情形产生与否有关,但在其他族群则无此类似发现[27],此外IL-4 也已被证实与B 细胞活化产生IgE 有关,更是影响免疫反应走向Th2 漂移时,非常重要的一种细胞激素。 
  5.4 Glutathione S-transferase P1(GSTP1) 有文献指出,支气管高反应性(bronchial hyper-responsiveness)可能被ROS (reactiveoxidative species)所影 响[28],ROS 作为可靠的炎症指标,其所引起的发炎反应可能启动气管收缩的机制,进而使个体发生类似哮喘的症状。而GST 基因被公认为可调节因氧化性压力所产生的ROS。事实上,GST 基因的多型性有很多,还包括GSTM1、GSTT1 等等,而在肺脏的表皮细胞中,GSTP1 被认为提供了超过90%的GST 活性,另外,由于GSTP1 位于染色体11q13 的位置,而这段基因正好被证实与哮喘发生以及支气管高反应性有高度相关,因此GSTP1 基因与哮喘发生的关联性现正开始被广泛讨论中。 
  目前研究表明,哮喘是一由多因子共同作用参与的疾病,主要的影响因素可分成遗传因子与环境污染因子两大类。环境因子方面,最常被讨论的是室内过敏原暴露。常见的过敏原有尘蹒、蟑螂、猫毛与狗毛;在遗传因子方面,β2-肾上腺素受体,肿瘤坏死因子(TNF)等基因特定的基因型,可能与哮喘的发生有关。既往研究显示β2AR 基因多型性与肺部的发育有关,Lymphotoxin-α(LTα)被认为与IgE 的产生有关,TNFα、以及Glutathione S-transferase(GST)P1 也与呼吸道的高反应性(bronchial hyper-responsiveness)有关。我们想知道这些特殊标的基因的基因型,是否在我们的研究族群分布与国外研究相同。此外,环境与遗传因子的交互作用对哮喘发病产生叠加效应,相关研究仍需进一步深入。 
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