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系统性硬皮病发病机制的研究

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作者:代写论文  来源:星论文网  发布时间:2014-10-20 11:20:00
  摘要:系统性硬皮病是以皮肤及各种内脏器官纤维化为特征的一种结缔组织病,目前关于其病因和发病机制有许多学说,但确切病因仍未明确,现就结缔组织代谢异常、血管异常、免疫学异常和其他学说等这几方面的研究进展作一综述。 
  关键词:系统性硬皮病;发病机制 
  1结缔组织代谢异常 
  系统性硬皮病在临床上以皮肤增厚和内脏组织进行性纤维化为特征,已知TGF-β、结缔组织生长因子(CTGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、IL-4、IL-6、TNF-α可影响成纤维细胞的生长、增殖和胶原合 成[1],TGF-β1是最强的促纤维化因子,在纤维化发生、发展过程中发挥了核心作用,TGF-β1介导成纤维细胞的增殖调控是通过诱导PDGF 、CTGF等各种细胞因子的表达水平而实现的。 
  2血管异常 
  大部分患者在发病早期就出现雷诺现象,这与SSc很早累及血管有关。患者多有雷诺现象,不局限于肢端,也可见于内脏血管,有组织病理片子显示皮损以及内脏大多有小血管的挛缩及内膜的增生,因此有学者认为次病是一原发性血管病,但是血管病变也不是在所有SSc患者中均能见到。也有研究者发现血管内皮细胞内分泌发生功能改变,尤其是一氧化氮(NO)-内皮素间的平衡关系被打破,导致微循环血管扩张、收缩功能发生障碍以及血管内皮损伤和渗透率的改变,也会导致血液成分、血液流变学特性的变化[2]。 
  3免疫异常 
  硬皮病的免疫反应机制尚不清楚,有研究表明,免疫反应可能是SSc血管损伤和组织纤维化的起因。目前已测出硬皮病的多种特异性自身抗体,如抗Scl-70抗体,抗着丝点抗体,抗内皮细胞抗体等,抗Scl-70抗体为SSc的标志性抗体,但敏感性较低。Basu和Reveille认为抗Scl-70抗体能作为预测弥漫性皮肤硬化及肺部损害的指标[3],在患者体内可测出多种自身抗体,如抗核抗体、抗DNA抗体、抗内皮细胞抗体以及抗I型胶原、IV型胶原抗体等。这些自身抗体对本病的诊断、分型、预后判断有很大帮助。另外细胞、体液免疫功能在本病中也发挥一定作用,SSc患者体内T细胞产生的细胞因子可促进纤维细胞产生胶原,同时还是成纤维细胞的趋化因子。免疫细胞的活化在硬皮病的发病中起关键作用[4],其中T细胞,主要是Th2细胞,能够分泌IL-4、IL-13等因子,这些因子具有促纤维化的作用,可诱导组织和器官纤维化的发生;作为人体固有免疫细胞和抗原提呈细胞的单核/巨噬细胞在纤维化疾病的作用也逐渐受到重视。有报道称弥漫型SSc患者疾病初级阶段发生病变的皮肤组织[5]以及SSc合并肺间质纤维化的患者肺组织内[6],可见大量巨噬细胞浸润。 
  4其他 
  4.1 SSc与DNA甲基化 DNA甲基化是由DNA 甲基转移酶催化S-腺苷甲硫氨酸作为甲基供体,DNA的CG两个核苷酸的胞嘧啶被选择性地添加甲基,使形成5-甲基胞嘧啶的过程[7],DNA的甲基化修饰参与基因表达调控、发育调节、基因组印迹和X染色体灭活等诸多重要生物学过程。Jiang等[8]发现,SSc患者CD4+T中CD70基因的调控序列低甲基化会导致CD70表达增高;DNA甲基化和x染色体活性消失也有关系,后来有学者发现:女性系统性硬皮病患者已经失活的x染色体会发生偏斜,而DNA甲基化和使已经失活的大多x染色体保持静默状态密切相关,表明偏斜、失活的x染色体的贯穿现象在SSc发生、发展中有一定作用,且可能是女性SSc高发病率的因素之一。 
  4.2 microRNA与SSc microRNA是一类内生的、长度约为20~24个核苷酸的小RNA分子,其在细胞内具有多种重要的调节作用。 Maurer等[9]研究发现,在SSc患者成纤维细胞和皮肤切片中miR-29a均显著下降,健康人成纤维细胞中miR-29a的表达下降同时伴有I型和Ⅲ型胶原表达增加;而转染miRNA-29a的SSc成纤维细胞中I型和Ⅲ型胶原蛋白表达水平均显著下降,这表明miR-29a对胶原蛋白合成有直接调控作用; 
  综上所述,研究系统性硬皮病的发病机制近年来有很大的进展,部分研究成果也开始用于临床治疗,但是其中仍存在很多的问题,要解决这些问题,人们还应该对硬皮病的发病机制有更深的研究,有更进一步认识,因此还需要人们做更多的工作。 
  参考文献: 
  [1]JimenezSA, HitrayaE, VargaJ. Pathogenesis of scleroderma. Collagen.RheumDis ClinNorthAm, 1996, 22(4) :647- 674. 
  [2]赵党生,王凤仪.硬皮病血瘀证机制研究述评[J].中医研究,2011,24(2):4-6. 
  [3]罗婧莹,陈德华,黄熙.不同性别系统性硬皮病患者临床表现分析[J].临床皮肤科杂志, 2009,38(9):574-575. 
  [4]Sakkas LI, Chikanza IC,Platsoucas CD. Mechanisms of Disease: the role of immunecells in the pathogenesis of systemic sclerosis[J]. Nature clinical practice. Rheumatology,2006,2(12):679-685. 
  [5]Kraling BM, Maul GQ Jimenez SA. Mononuclear cellular infiltrates in clinicallyinvolved skin from patients with systemic sclerosis of recent onset predominantly consist of monocytes/macrophages[J]. Pathobiology,1995,63(l):48-56. 
  [6]Rossi GA, Bitterman PB,Rennard SI, et al. Evidence for chronic inflammation as a component of the interstitial lung disease associated witii progressive systemic sclerosis[J]. Am Rev Respir Dis,1985,131 (4):612-617. 
  [7]Singal R,Ginder GD.DNA methylation[J]. Blood,1999,93(1 2):4059-4070. 
  [8]Jiang H,Xiao R,Lian X et a1.Demethylation of TNFSF7contributes to CD70 overexpression in CD4+T cells from patients with systemic sclerosis[J]. Clin Immuno1,2012,143(1):39-44. 
  [9]Maurer B,Stanczyk J,Jongel A,et a1.MicroRNA-29,a key regulator of collagen expression in systemic sclerosis[J]. Arthritis Rheum,2010,62(6):1733-1743. 

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